Envelhecimento: Apoptose

A apoptose, também conhecida como morte celular não progamada, é um processo biológico fundamental para a conservação e desenvolvimento celular. Consiste na eliminação de células desnecessárias ou defeituosas por meio de moléculas que estão inseridas no controle das vias de ativação da apoptose (proteínas antiapoptóticas e caspases). Este procedimento ocorre em variadas situações, como na hematopoiese normal e patológica, reposição de tecidos, atrofia de órgãos, resposta inflamatória, entre outros.

O sistema de morte celular é genética e bioquimicamente regulado pelas moléculas pró-apoptóticas, Bax, caspases 2, 3, 6, 7, 8 e 9, causando profundas modificações. A célula sofre uma retração que ocasiona uma perda na aderência com a matriz extracelular e células vizinhas. Geralmente, não há alteração nas organelas, porém, pode ocorrer a ruptura da membrana externa da mitocôndria.

Não há modificações na cariotéca e a cromatina já condensada passa a ficar junto desta. O núcleo sofre desintegração e os fragmentos são envolvidos pela cariomembrana. Prolongamentos são formados pela membrana citoplasmática e eles aumentam em número e tamanho, até se romperem, dando origem a estruturas com conteúdo celular, conhecidas como corpos apoptóticos. Estes são removidos rapidamente pelos macrófagos a fim de evitar infecções. Em humanos, a proteína Bax se associa à Bcl-2 provocando a liberação da APAF-1, que provoca a ativação da caspase-9, induzindo a apoptose.

Caspases são enzimas efetoras da morte celular, articulam o processo apoptótico. Estas enzimas clivam os substratos que possuem resíduos de ácido aspático, como as proteínas que controlam o ciclo celular, dentre outros. Elas podem ser classificadas em efetoras e executoras. As primeiras estão envolvidas no inicio da cascata proteolítica, já as segundas são as executoras da clivagem de substratos. Existem 14 caspases no organismo humano, entretanto, apenas 6 delas são pró-apoptóticas (2, 3, 6, 7, 8 e 9).

Há duas maneiras de se iniciar a apoptose, pela via extrínseca ou intrínseca. Receptores específicos localizados na superfície da célula, receptores de morte, são ativados por estímulos externos, levando à morte celular. Esta via descrita é a extrínseca e ocorre no citoplasma.

A via intrínseca acontece na mitocôndria e é ativada por estresse intra ou extracelular, como danos no DNA. Como consequência a mitocôndria altera o potencial e a permeabilidade de membrana e aumenta a densidade da matriz. Isto facilita o deslocamento de proteínas mitocondriais, aumenta a produção de EROS (espécies reativas de oxigênio) e bloqueia a síntese de ATP. As EROS contribuem para a ativação das caspases-9 e 3.

O processo de morte celular progamada pode ser evitado por moléculas antiapoptóticas Bcl-2. FLIP, Bcl-w. Bcl-xl e pelas proteínas survivinas. Já as proteínas Bax. Bid, Bak e Bcl-xs incentivam a apoptose. A homeostase do tecido é garantida pelo equilíbrio entre moléculas pró e antiapoptóticas. A morte celular desregrada auxilia no surgimento de doenças neurodegenerativas, neoplásicas e autoimunes .